Morte cellulare per apoptosi in corso di malattia: comprensione attuale del NCCD 2023

Morte cellulare e differenziazione, volume 30, pagine 1097–1154 (2023) Cita questo articolo

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L'apoptosi è una forma di morte cellulare regolata (RCD) che coinvolge le proteasi della famiglia delle caspasi. Strategie farmacologiche e genetiche che inibiscono o ritardano sperimentalmente l’apoptosi nei sistemi dei mammiferi hanno chiarito il contributo chiave di questo processo non solo allo sviluppo (post-)embrionale e all’omeostasi dei tessuti adulti, ma anche all’eziologia di molteplici disturbi umani. Coerentemente con questa nozione, mentre i difetti nel meccanismo molecolare che porta alla morte cellulare per apoptosi compromettono lo sviluppo dell’organismo e promuovono l’oncogenesi, l’attivazione ingiustificata dell’apoptosi promuove la perdita cellulare e il danno tissutale nel contesto di vari disturbi neurologici, cardiovascolari, renali, epatici, infettivi, neoplastici e condizioni infiammatorie. Qui, il Comitato per la nomenclatura sulla morte cellulare (NCCD) si è riunito per riassumere criticamente un’abbondante letteratura preclinica che collega meccanicamente l’apparato apoptotico centrale all’omeostasi dell’organismo nel contesto della malattia.

L'apoptosi intrinseca ed estrinseca sono forme di morte cellulare regolata (RCD) che promuovono la morte cellulare insieme all'attivazione delle proteasi della famiglia delle caspasi.

Negli organismi mammiferi, le caspasi boia vengono attivate dopo che le cellule sono già destinate a morire.

L'apoptosi può essere manipolata con mezzi genetici o farmacologici e sono stati sviluppati molteplici modelli animali geneticamente modificati e strumenti farmacologici per modulare l'apoptosi.

L'apoptosi è intimamente coinvolta sia nello sviluppo (post-)embrionale che nell'omeostasi dei tessuti adulti.

La deregolamentazione dell’apoptosi promuove l’oncogenesi e contribuisce all’eziologia di molteplici disturbi umani, comprese condizioni cardiovascolari, epatiche, renali, infiammatorie e neurologiche.

Ad oggi, venetoclax è l’unico induttore dell’apoptosi ad aver ricevuto l’approvazione normativa per l’uso negli esseri umani.

Saranno disponibili inibitori delle caspasi apoptotiche con elevata specificità target?

Gli agenti specificatamente concepiti per modulare l’apoptosi entreranno nella pratica clinica per trattare tumori solidi o altri disturbi umani oltre alle neoplasie ematologiche?

È concepibile progettare strategie combinatorie volte a inibire l'apoptosi interrompendo l'attivazione compensatoria di altre cascate di segnalazione RCD?

Sarà possibile inibire specificamente la segnalazione apoptotica senza incidere su altri processi dipendenti dai regolatori dell’apoptosi come differenziazione, proliferazione e reazioni infiammatorie?

La salute e l’omeostasi degli organismi multicellulari dipendono dallo stretto equilibrio tra proliferazione cellulare e morte cellulare. In questo contesto, un ampio insieme di prove sperimentali ha dimostrato l’esistenza di una forma di morte cellulare regolata (RCD) che viene eseguita mediante un processo geneticamente programmato e quindi suscettibile di manipolazione con mezzi genetici o farmacologici [1]. Negli ultimi decenni, molteplici varianti di RCD sono state caratterizzate a livello genetico, biochimico, funzionale e immunologico [2,3,4,5,6,7,8]. Ad esempio, la morte cellulare programmata (PCD) è stata funzionalmente definita come una modalità di RCD attivata in condizioni puramente fisiologiche (cioè in assenza di perturbazioni dell'omeostasi extracellulare o intracellulare) nel contesto dello sviluppo embrionale/post-embrionale o del tessuto adulto omeostasi [1, 9]. Al contrario, la RCD patologica viene invariabilmente avviata nel contesto di un mancato adattamento ai cambiamenti dell’omeostasi extracellulare o intracellulare, costituendo di fatto un programma dell’organismo per l’eliminazione di cellule eccessivamente danneggiate e/o potenzialmente dannose, come le cellule infettate da agenti patogeni [1, 10]. Da un punto di vista biochimico, un numero crescente di modalità RCD è stato definito dal Comitato per la nomenclatura sulla morte cellulare (NCCD) in base al coinvolgimento meccanicistico di specifici componenti molecolari [1, 11]. Ad esempio, la morte cellulare per apoptosi è stata definita come una forma di RCD promossa dalle proteasi della famiglia delle caspasi, vale a dire caspasi 3 (CASP3), CASP6 e CASP7, e avviata da CASP8 e CASP9 [1, 12, 13]. Tuttavia, negli organismi dei mammiferi, ad eccezione di CASP8, le caspasi apoptotiche semplicemente accelerano la RCD perché la loro attivazione avviene quando le cellule sono già destinate a morire [1, 14,15,16]. Ciò significa che contrariamente agli organismi più semplici (ad esempio Caenorhabditis elegans), in cui l'eliminazione della caspasi apoptotica salva completamente le cellule dalla morte, nei mammiferi, la morte cellulare apoptotica può al massimo essere ritardata ma non prevenuta mediante strategie farmacologiche o genetiche che inibiscono l'attività di queste caspasi. . Necrosi, necroptosi, ferroptosi, piroptosi, parthanatos, morte cellulare entotica, morte cellulare NETotica, morte cellulare dipendente dal lisosoma e morte cellulare dipendente dall'autofagia, guidate dalla transizione della permeabilità mitocondriale (MPT), rappresentano forme di RCD che coinvolgono eventi molecolari precisi e quindi possono essere manipolati anche con interventi farmacologici o genetici [1,2,3,4,5,6, 17,18,19]. Altre modalità RCD sono state recentemente identificate, come l'alcaliptosi [20], la cupproptosi [21] e la PANoptosi (che comporta l'attivazione simultanea di piroptosi, apoptosi e necroptosi) [22], e i loro moduli di trasduzione del segnale sono in fase di studio. L’importanza di queste ultime forme di RCD nella salute e nella malattia non è ancora nota.